《流放之路》有着丰富多样的防御机制，主要包括以下几种：

• 闪避：角色可通过闪避值有一定几率闪避攻击伤害、元素异常状态和减益效果。闪避几率与玩家的闪避值和攻击者的命中相关，计算公式为“闪避几率 = 1 - 命中几率”，“命中几率 = 攻击者的命中 / (攻击者的命中 + (玩家的闪避 / 4) ^ 0.8)”，闪避几率最低为5%，最高为95%。
• 躲避：分攻击躲避和法术躲避，上限均为75%。攻击躲避启动于闪避失败之后，格挡之前，法术躲避启动于法术格挡与伤害替换之前。躲避不受命中、致盲影响，可连续躲避成功，主要通过天赋或传奇装备获得。
• 格挡：通常用于防御攻击伤害，也可通过天赋或传奇装备用于法术格挡。玩家可通过盾牌、长杖、双持武器获得格挡率，格挡最高上限为75%。格挡成功可使玩家完全不受伤害及异常状态，格挡计算方式与躲避类似，可连续格挡成功。
• 抗性：分为元素抗性（火焰、冰霜、闪电）和混沌抗性，可按百分比直接减少相应伤害。抗性初始值在不同难度有所不同，一般难度为0%，残酷难度为-20%，无情难度为-60%，上限均为75%，可通过光环、天赋等提升。
• 能量护盾：除混沌伤害外，所有伤害会先扣护盾再扣生命。在护盾不为零状态下有50%几率避免被晕眩。玩家一段时间内不受到伤害，护盾会开始自动回复，回复时间可通过相关词缀缩短。
• 护甲：主要来自装备和天赋，只能减免物理伤害，减免上限为90%。其减免效果与怪物伤害密切相关，伤害越高，护甲减免效果相对越弱。
• 伤害替换：可通过少数传奇装备实现，如将承受的物理伤害一定比例转换为闪电伤害等。替换后的伤害不再拥有原伤害属性，按新伤害类型计算减免。
• 结界：这是一种具有充能CD的护盾，能在玩家受到伤害时提供保护，吸收初始伤害。结界消除后经过五秒自动重新启动，也可通过特定药剂直接恢复，能与闪避、格挡等系统配合使用，受全局防御词缀影响。